Влияние факторов окружающей среды на эмбриогенез человека. Тератогенные факторы

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Идиосинкразия возникает при первом приеме вещества (агента) и при этом иммунитет не развивается, антитела не образуются, не возникает реакции «АГ+АТ». Например, врожденная аномалия фермента псевдохолинэстеразы удлиняет миорелаксирующее действие суксаметония йодида (Дитилин). У ряда больных с наследственной недостаточностью фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может возникать гемолиз эритроцитов при применении противомалярийного препарата «Примахин» или антибиотика «Хлорамфеникол».

Аллергические реакции являются одними из наиболее часто встречающихся отрицательных видов действия ЛС. Многие из них (антибиотики, сульфаниламиды, препараты инсулина и др.) при попадании в организм людей с повышенной чувствительностью приводят к образованию и накоплению специфических антител. При повторных введениях этих ЛС происходит их взаимодействие с антителами и в результате возникают аллергические реакции. Лекарственная аллергия обусловлена нарушением иммунологических свойств организма, это приобретенная повышенная чувствительность организма к лекарственным веществам. Она протекает в виде аллергических реакций по немедленному или замедленному типу. К аллергическим реакциям немедленного типа относятся крапивница, отек Квинке, поллинозы, бронхиальная астма, сывороточная болезнь, лекарственный анафилактический шок. Они возникают при повторных курсах терапии, через несколько минут (≈20-30 мин.) после приема лекарства. Из аллергических реакций немедленного типа наиболее опасным является анафилактический шок. Анафилактический шок — быстроразвивающаяся реакция организма на повторное введение лекарства при имеющейся повышенной чувствительности к данному лекарственному веществу. Симптомы: боль за грудиной, отек гортани, спазм бронхов и удушье, снижение АД и ослабление сердечной деятельности, возможна потеря сознания. Если вовремя не оказать помощь, может наступить гибель организма. Аллергические реакции немедленного типа могут вызвать антибактериальные препараты (в частности, введение антибиотиков пенициллинового ряда), НПВС, анестетики, введение сывороток, вакцин.

Аллергические реакции замедленного типа развиваются через 24-48 часов и более, после повторного введения лекарственного вещества, к которому имеется сенсибилизация организма. Сенсибилизацией (лат. sensibilis — чувствительный) называется иммунологически опосредованная повышенная чувствительность организма к экзогенным или эндогенным антигенам. К ним относятся: лекарственная аллергия, вызывающая цитотоксический эффект в виде дерматитов, васкулитов, флебитов, аллергические реакции на пробы Манту, Пирке.

К отрицательным видам действия ЛС относится также «синдром отмены» — абстиненция (лат. abstinentia — воздержание), физическое и психическое состояние пациента после внезапного или полного прекращения препаратозависимой терапии. Синдром отмены может наблюдаться после прекращения приема опиоидных наркотических анальгетиков (Морфин, Тримеперидин); гормональных препаратов (Инсулин, глюкокортикостероиды); антигипертензивного средства «Клофелин», адреноблокатора «Анаприлин» и некоторых психотропных средств.

Всесоюзная организация здравоохранения (ВОЗ) рассматривает все случаи неблагоприятных реакций на организм зарегистрированных ЛС. Согласно определению ВОЗ, побочное нежелательное действие — это непредвиденные вредные (губительные) эффекты, которые возникают при использовании доз лекарственного средства, рекомендованных для профилактики и лечения заболеваний. При однократном введении лекарства неблагоприятные реакции могут не развиваться, не проявляться и никак не выявляться. При длительном применении ЛС побочный нежелательный эффект может стать причиной различных осложнений, в т.ч. обострения наследственных заболеваний. Различают нежелательные реакции, связанные с применением ЛС, на:

• побочные (негативные) реакции;
• серьезные нежелательные реакции (приводящие к различным осложнениям, инвалидности, угрозе жизни человека или к летальному исходу);
• непредсказуемые нежелательные реакции;
• серьезные непредвиденные нежелательные реакции.

Нежелательные эффекты, возникающие при применении ЛС в дозах, превышающих терапевтические, называются токсическими , как правило, это связано с передозировкой того или иного лекарственного препарата.

Согласно международной классификации выделяют 4 типа отрицательных побочных эффектов или нежелательных реакций на ЛС.

Тип А — предсказуемые реакции организма на введенное лекарство. Как правило, это дозозависимые побочные реакции, возникающие в 75% случаев от всех нежелательных реакций и приблизительно наблюдаются более чем у 1 из 100 больных. Эти реакции связывают с лекарственным взаимодействием, абсолютной, относительной передозировкой, индивидуальными особенностями организма. Летальность пациентов невысокая.

Тип В — непредсказуемые реакции организма, как правило, нечастые и возникают только у чувствительных людей. Это — дозонезависимые реакции, в ~ 25% случаев неизвестного генеза, иммунологические или неиммунологические (иммунопатии, энзимопатии, идиосинкразия, сенсибилизация, гиперчувствительность). Возникновение таких реакций — менее 1 на 1000 больных, высокая летальность.

Тип С — реакции организма, связанные с длительной терапией заболевания. Возникает синдром отмены, кумуляция, лекарственная зависимость, подавление выработки эндогенных веществ. Диагностика таких реакций затруднительна.

Тип D — тяжелые необратимые побочные эффекты на вводимое лекарство. Как правило, чаще всего наблюдаются отсроченные эффекты: мутагенность, канцерогенность и тератогенность. Предсказать такие реакции организма крайне трудно. В настоящее время все лекарства, которые регистрируются, проходят тестирование на вышеперечисленные необратимые побочные эффекты.

Одновременное использование нескольких ЛС с мало прогнозируемым результатом их совместного взаимодействия может привести к полипрагмазии (греч. poli, polys — многий, pragma — действие). У больных старше 60 лет нередко диагностируют одновременно несколько заболеваний. В норме врач назначает не более 3-5 лекарств. Использование 3-5 лекарств одновременно приводит к развитию нежелательных реакций у 4% пациентов. Применение 16-20 лекарств одновременно может вызвать развитие побочных нежелательных эффектов в 54% случаев.

Токсическое действие возникает также при абсолютной или относительной передозировке ЛС и проявляется в значительном, иногда обратимом нарушении функций отдельных органов или систем органов. Абсолютная передозировка бывает при повышении высших, суточных и курсовых доз, а относительная передозировка - при назначении средних (обычных) доз лицам с поражениями печени, почек, что сопровождается накоплением в организме применяемого действующего вещества, т.к. замедляется его инактивация и выделение из организма. Хорошо известно токсическое действие аминогликозидных антибиотиков (Стрептомицин, Канамицин) на слуховой нерв, когда поражается восьмая пара черепно-мозговых нервов и возникает ототоксический эффект. У больных наблюдается снижением слуха, шум, звон или заложенность в ушах, вплоть до глухоты.

Токсическое действие, кроме общего и местного, может обозначаться как ориентированное на определенные органы: нейро-, нефро-, гепато-, гемато- или кардиотоксический эффект и т.д.

При нейротоксическом эффекте повреждаются ткани нервной системы (ЦНС, периферическая нервная система). Примером нейротоксического действия является повреждающее действие ЦНС местным анестетиком «Новокаином» и близким к нему по химической структуре антиаритмическим препаратом 1А класса — «Новокаинамидом». При в/в введении возможно развитие головокружения, двигательного возбуждения или неприятные ощущения (чаще в конечностях), парестезии, которые проявляются онемением, покалыванием, жжением или эффектом «ползание мурашек». Антибиотик «Циклосерин», применяемый для лечения больных туберкулезом, может вызвать развитие психозов, галлюцинаций, псевдоэпилептических припадков.

Антибиотики из группы аминогликозидов вызывают нефротоксический эффект. Повреждение клубочкового аппарата или канальцевой системы нефрона почек могут возникать при применении полимиксинов и некоторых цефалоспоринов.

Гепатотоксическое действие — повреждение паренхимы печени и нарушение ее метаболической функции и др. Например, при применении Метациклина, Рифампицина.

Гематотоксическое действие (угнетение кроветворения) оказывают большинство цитостатиков , т.к. оказывают прямое угнетающее влияние на быстро размножающиеся ткани и в т.ч. на кроветворную систему (костный мозг). Это токсическое действие возникает только при резорбтивном применении хлорамфеникола (левомицетина). После местного применения препаратов, в состав которых входит левомицетин: 0,25% раствор левомицетина в глазных каплях, 1% глазной линимент, линимент синтомицина, содержащий рацемическую смесь (1 ч. хлорамфеникола + 1 ч. — его правовращающий изомер), комбинированная мазь «Левомиколь» и антибактериальный аэрозоль «Олазоль», таких побочных эффектов не возникает.

При назначении ЛС беременным женщинам возможно отрицательное действие на развивающийся плод. Эти отрицательные действия возникают при применении ЛС, проникающих через плацентарный барьер. Наиболее серьезными являются тератогенное и эмбриотоксическое действия.

Тератогенное действие (греч. teras — урод) проявляется врожденными уродствами, развившимися в результате влияния некоторых ЛС на организм плода (наиболее опасный период с 3 по 12 неделю беременности). Хорошо известна история применения в некоторых зарубежных странах успокаивающего и снотворного средства «Талидомид». У женщин, принимавших в первую треть беременности этот препарат, рождались дети, имевшие врожденные уродства (дефекты конечностей, их недоразвитие, пороки сердца, почек, нарушение функций желудочно-кишечного тракта и др. органов). Известны случаи уродств от применения некоторых гормональных препаратов, антибиотиков . Для предупреждения тератогенного действия рекомендуется воздерживаться от приема ЛС в первые три месяца беременности, особенно когда происходит закладка органов ребенка.

Эмбриотоксическое действие ЛС проявляется нарушением развития эмбриона, процессов имплантации (1-2 неделю беременности) и образования плаценты (3-6 неделю). В результате эмбриотоксического действия беременность или не развивается, или заканчивается самопроизвольным абортом.

Фетотоксическое действие связано с изменением функции органов и систем плода, а также обмена веществ в период с 9 по 38 неделю.

Мутагенное действие связано со стойким повреждением зародышевой клетки в период эмбриогенеза и ее генетического аппарата (до 12 недели беременности). Мутации могут проявляться в половых клетках, изменяя генотип потомства. Мутации в соматических клетках могут привести к развитию злокачественных образований (канцерогенному действию).

Безопасность ЛС должна изучаться на всех этапах продвижения препарата на фармацевтическом рынке (даже после тщательно проведенных доклинических и клинических испытаний). Одно только официальное разрешение на применение лекарства не является гарантией его безопасности для всех больных.

Отдельные токсические вещества при поступлении в организм животных вместе с кормом или в результате обработок могут отрицательно влиять на репродуктивную функцию животных, вызывая эмбриотоксическое, тератогенное, гонадотоксическое действие. По этой причине токсические вещества, которые могут поступать в организм животных с кормом постоянно или в течение определенного периода, должны подвергаться исследованию на эмбриотоксичность, тератогенность и гонадотоксичность. Также целесообразно исследовать на наличие этих действий некоторые лекарственные препараты и премиксы, если их используют многократно.

Эмбриотоксическое действие . Это способность исследуемого веществa отрицательно действовать на развивающиеся эмбрионы. В медицинской токсикологии эмбриотоксическое действие изучают на самках белых крыс, которым в течение всей беременности вводят внутрь через зонд или дают с кормом препарат. На 17-19-й день беременности, начало которой устанавливают по результатам исследования вагинальных мазков, крыс убивают, подсчитывают число плодовместилищ, желтых тел в яичниках, живых и мертвых плодов. Сравнивая результаты этих исследований в опытной и контрольной группах, устанавливают степень эмбриотоксической активности препарата. Часть беременных крыс из опытных групп оставляют для родов, при этом учитывают продолжительность беременности, число плодов, их массу, длину туловища новорожденных крысят, их развитие (увеличение длины и массы за определенный срок, время открытия глаз, покрытия шерстью, начала самостоятельного передвижения по клетке и поедания корма). Кроме того, учитывают выживаемость крысят, распределение их по полу. При этом отмечают: избирательную эмбриотоксичность - эффект проявляется в дозах, не токсичных для материнского организма; общую эмбриотоксичность - проявляется одновременно с развитием интоксикации организма матери; отсутствие эмбриотоксичности - эффект не отмечается при признаках интоксикации материнского организма (Медведь, 1968).

Каких-либо методических подходов к определению эмбриотоксических свойств препаратов ветеринарного назначения нет.

На первых этапах, по-видимому, целесообразно в качестве модели использовать также белых крыс, так как опыты на сельскохозяй­ственных животных затруднительны из-за продолжительных сро­ков беременности и сравнительно небольшого числа особей в по­мете (за исключением свиней). В том случае, если будет установ­лено, что исследуемые соединения обладают общей или избира­тельной эмбриотоксичностью, ставят опыты на животных, и прежде всего на свиньях. Препараты в зависимости от их целевого назначения и способа применения целесообразно давать с кор­мом, вводить внутримышечно или наносить накожно

Тератогенное действие . Это такое действие, при котором нару­шается формирование плода в период его эмбрионального разви­тия. Проявляется оно в виде уродств. Тератология как наука полу­чила развитие после случаев с талидомидом- лекарственным препаратом, широко применявшимся беременными женщинами в Западной Европе в качестве снотворного и седативного средства. В результате было зафиксировано рождение детей с врожденными пороками развития.

В медицинской токсикологии тератогенное действие пестицидов определяют на белых крысах. Для этого препарат животным вводят внутрь через 1 день в течение всей беременности. Часть животных опытных групп убивают на 17-20-й день беременности, часть оставляют до родов. При вскрытии убитых крыс определяют среднее число желтых тел на одну самку, нормально и не нормально развивающихся зародышей, а также резорбтированных плодов.

При естественных родах учитывают число родивших самок, народившегося потомства, в том числе мертворожденных, устанавливают среднюю массу потомства, длину туловища, конечнос­тей и другие морфологические особенности (Медведь, 1969).

Тератогенное действие препаратов на сельскохозяйственных животных не изучают.

При проявлении тератогенного эффекта возможны следующие уродства: отсутствие головного мозга (анэнцефалия); недоразви­тие головного мозга (микроцефалия); повышенное содержание цереброспинальной жидкости в желудочках головного мозга (гид­роцефалия); мозговая грыжа (энцефалоцелия); расщепление пер­вых дужек позвонков (спина бифида). Кроме того, возможны анормальности в других органах: отсутствие глаз (анофтальмия); наличие одного глаза (циклопия); заячья губа; волчья пасть; от­сутствие конечностей (перамилия); отсутствие хвоста; укорочение хвоста и др.

Гонадотоксическое действие . При изучении гонадотоксического действия устанавливают влияние исследуемого препарата отдель­но на половую сферу самок и самцов. Опыты проводят на белых крысах. На самках исследуют действие препарата на эстральный цикл и овогенез, на самцах - на подвижность, морфологию, резистентносгь спермиев и сперматогенез.

Эстральный цикл определяют, исследуя мазки из влагалища. Для этого глазной пипеткой вводят во влагалище подогретый физиологический раствор (2-3 капли), несколько раз пропускают его через пипетку, а затем вводят обратно во влагалище. После этой процедуры с помощью предметных стекол готовят мазки из влагалища, фиксируют их над пламенем и окрашивают в течение 1 мин 1%-ным водным раствором метиленовой сини. Мазок просматривают под микроскопом при малом увеличении.

Различают следующие основные стадии эстрального цикла:

фаза проэструса (предтечки) продолжается несколько часов и характеризуется преобладанием в мазках эпителиальных клеток;

фаза эструса (течки) продолжается 1-2 дня. В этой стадии в основном присутствуют ороговевшие полигональные клетки (чешуйки);

метэструс (послетечка) имеет длительность 1-2 дня и характеризуется присутствием наряду с чешуйками эпителиальных клеток и лейкоцитов;

фаза диэструса (фаза покоя между течками) характерна присутствием лейкоцитов и слизи. Продолжительность этой фазы равна половине всего цикла.

Изменение продолжительности стадий эстрального цикла или характера клеток на различных его стадиях является показателем действия исследуемого вещества.

Для изучения действия химического вещества на овогенез готовят гистологические срезы из яичников и определяют стадии раз­вития фолликулов в опытных и контрольных группах животных.

При изучении гонадотоксического действия препаратов на самцов определяют соотношение подвижных и неподвижных фирм спермиев, наличие патологических форм, их резистентность и фазы сперматогенеза (Медведь, 1969).

Мутагенное действие . Некоторые химические вещества нарушают передачу генетической информации, вследствие чего возможно появление мутантов - особей с признаками, не свойственны­ми данному виду. Поэтому изучение мутагенных свойств пестицидов и других химических веществ - один из необходимых этапов токсикологического исследования. В ряде стран с этой целью используется скрининговый тест - тест Эймса. В качестве тест-организма используются отдельные штаммы бактерий группы сальмонелл, высокочувствительных к химическим мутантам. При нали­чии потенциальной мутагенности у исследуемого химического вещества происходит расщепление генов и резко возрастает количество колоний на плотной питательной среде. Однако мутагенность химического вещества, выявленная с помощью этого теста, не может быть признана абсолютной, так как высшие живот­ные имеют мощные защитные системы, которые предохраняют клетки, ответственные за передачу генетической информации, от воздействия внешних факторов, в том числе и химических ве­ществ. Во многих случаях под действием ферментных систем хи­мическое вещество может быть детоксицировано, прежде чем оно достигнет «мишени».

(по книге доктора О.А. Мазура "Капилляротерапия излечивает 95% болезней")

По данным современной отечественной и зарубежной медицинской статистики, значительное количество женщин имеют на момент беременности или переносят в различные ее сроки экстрагенитальную патологию, то есть заболевания внеполовой сферы, напрямую не связанные с органами деторождения. Согласно тем же данным, до 80 % женщин за этот период принимают хотя бы один фармакологический препарат. В среднем, по данным зарубежных специалистов, каждая беременная женщина принимает 4 лекарственных вещества, не считая витаминов и препаратов железа.

Хорошо известно, что многие лекарства проникают через фетоплацентарный барьер и создают реальные концентрации в плазме крови развивающегося плода, что может негативно сказаться на его развитии. Слабость функции элиминирующих (выводящих токсины) органов будущего ребенка может вызвать фетотоксический (отравляющий плод) эффект при применении даже относительно безобидного для взрослого организма лекарства. Неправильно назначенное лечение может испортить всю дальнейшую жизнь человека после его рождения.

Врачи, назначающие фармакологические препараты беременным женщинам, должны знать и учитывать следующие важнейшие моменты:

• основные периоды внутриутробного развития организма;
• эмбриотоксическое (отравляющее зародыш), тератогенное (вызывающее уродства) и фетотоксическое действии лекарственных препаратов;
• метаболизм (превращение в организме) медикаментов у беременных;
• переход лекарств через плаценту и околоплодные воды;
• метаболические особенности развивающегося плода;
• основные периоды внутриутробного развития и воздействие лекарственных средств на будущего ребенка.

Как известно, человеческий организм в начальном периоде своего развития проходит три этапа:

1. Период бласто- и эмбриогенеза;
2. Период плодового развития;
3. Период новорожденности.

Поэтому лекарственные средства, применяемые беременной женщиной, могут вызвать три варианта воздействия на организм будущего ребенка: эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое.

Эмбриотоксическое действие

Эмбриотоксическое действие возникает в первые три недели после оплодотворения яйцеклетки и заключается в отрицательном влиянии лекарств на зиготу и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб или в полости матки (до имплантации в нее плодного яйца) и питающиеся маточным секретом. Повреждение и, как правило, гибель бластоциста вызывают следующие фармакологические вещества: гормоны (эстрогены, прогестагены, соматотропный гормон, дезоксикортикостерона ацетат), антиметаболиты (меркаптопурин, фторурацил, цитарабин и др.), ингибиторы углеводного (йодацетат) и белкового (актиномицин) обмена, салицилаты, барбитураты, сульфаниламиды, фторосодержащие вещества, антимитотические средства (колхицин и др.), никотин. Если зародыш человека продолжает развиваться в чреве матери, следовательно, он не поврежден.

Тератогенное действие

Тератогенное действие может развиться с третьей до десятой недели беременности (но многие специалисты справедливо предлагают продлить границы опасного периода до 12-й недели беременности) и приводит к различным нарушениям нормального развития плода, возникновению аномалий его внутренних органов и систем. Вариант порока зависит от срока беременности, от того, какие органы закладываются и интенсивно формируются у зародыша в период приема лекарственного средства. Считается, что наиболее опасный период для развития больших пороков, то есть для проявления тератогенности лекарственного препарата, — это 3-10-я неделя внутриутробного развития, что соответствует приблизительно 5–12-й неделе после первого дня последней менструации. Следовательно, тератогенное действие наиболее вероятно вскоре после имплантации яйцеклетки в стенку матки, то есть когда женщина часто еще не знает, что она беременна.

Вероятность развития порока у зародыша зависит не только от назначаемого беременной женщине фармакологического препарата, но и от ее возраста (вероятность возрастает, если беременная моложе 17 или старше 35 лет), от состояния ее здоровья, функционирования органов элиминации (выведения) лекарств, дозы препарата, длительности его назначения, генетической предрасположенности к развитию того или иного порока.

По степени опасности развития тератогенного эффекта исследователи делят лекарственные средства на три группы.

К 1-й группе веществ, черезвычайно опасных для развивающегося плода и поэтому абсолютно противопоказанных беременным женщинам, относятся: талидомид, антифолиевые препараты (метотрексат, триметоприм, ко-тримоксазол), андрогены, диэтилстильбэстрол и гормональные пероральные противозачаточные средства. Прием последних рекомендуют прекращать не менее чем за 6 месяцев до планируемой беременности.

Ко 2-й группе несколько менее опасных для плода средств относят лекарственные препараты, назначаемые страдающим эпилепсией, сахарным диабетом, злокачественными новообразованиями, и некоторые другие. Хронически протекающие заболевания сами по себе, безусловно, являются фактором, предрасполагающим к возникновению тератогенного эффекта. Однако велика и потенциальная опасность тератогенного действия фармакологических средств этой группы, к которой принадлежат: противоэпилептические средства (дифенин, гексамидин, фенобарбитал, вальпроевая кислота), алкилирующие противоопухолевые препараты (эмбихин, допан, сарколизин, хлорбутин), пероральные (применяемые внутрь) противодиабетические средства, а также этанол (этиловый спирт) и прогестерон.

К 3-й группе отнесены препараты, вызывающие пороки развития при предрасполагающих к этому условиях: I триместр беременности, юный или «пожилой» возраст беременной, высокие дозы лекарственного препарата и т. д. Эту группу лекарственных средств составляют: салицилаты, антибиотики групп левомицетина и тетрациклина, противотуберкулезные средства, хинин, имизин, фторотан (опасен для беременных женщин - работников анестезиологических отделений), антагонисты витамина К, мепротан, нейролептики, мочегонные средства, анаприлин.

Фетотоксическое действие

На поздних сроках беременности органы плода в основном сформированы, поэтому фармакологические средства уже не могут вызвать у него больших анатомических дефектов. Повреждение может проявиться в недоношенности, повреждении тканей, заторможенной или нарушенной функции какого-либо органа или нарушенной поведенческой реакции. Назначение беременной гормонов, андрогенов или прогестагенов сопровождается маскулинизацией плода. Йодиды, литий и антитиреоидные средства, применяемые в больших дозах, провоцируют развитие у него зоба. Тетрациклины нарушают развитие зубов и костей; хинолоны нарушают развитие хряща. Ингибиторы простагландинсинтетазы (ацетилсалициловая кислота и индометацин) могут замедлять наступление родов, а у плода вызывать нарушение функции сердечно-сосудистой системы, так как простагландины участвуют в поддержании проходимости артериального протока у плода, расслабляя его мускулатуру.

Фетотоксическое действие возникает вследствие чрезмерно выраженного и характерного для данного лекарства фармакологического воздействия на плод (чаще в последние недели беременности) или специфического для лекарства нежелательного эффекта. Например, назначение индометацина беременной женщине приводит к закрытию артериального протока у ее плода до наступления родов; бета-адреномиметики нарушают у плода углеводный обмен; аминогликозидные антибиотики оказывают на плод ототоксическое действие, то есть поражают ткани и функции внутреннего уха. Клинический опыт показывает, что назначение некоторых лекарственных средств беременным может привести к развитию перинатальной (связанной с родами) патологии и даже гибели плода или новорожденного ребенка.

Лекарства перед родами

Лекарственные препараты, применяемые накануне родов, могут вызывать негативные фармакологические эффекты в постнатальном (послеродовом) периоде. Например, затруднение дыхания через нос, сонливость, затруднения при кормлении ребенка проявляются при использовании резерпина. Антибиотик левомицетин вызывает у новорожденных сосудистый коллапс и нарушения кроветворения, так как у них он не коньюгируется. Сосудорасширяющие средства провоцируют снижение кровоснабжения матки и плода. При использовании бета-блокаторов может отсутствовать реакция плода на гипоксию. Сульфаниламидные препараты вытесняют билирубин из его связи с белками плазмы, в следствие чего ребенок рождается с желтухой. Антикоагулянты и антиагреганты повышают риск кровотечения. У детей, рожденных женщиной с зависимостью к опиоидным наркотическим средствам, может развиваться синдром отмены с проявлениями физического характера.

У детей, матери которых принимали в период беременности психотропные лекарственные средства, возможны изменения со стороны психики вследствие замедления развития центральной нервной системы. В частности, у таких детей в дальнейшем может быть затруднена обучаемость.

Отсутствие глубоких исследований, охватывающих большое количество лекарств, не позволяют дать четких рекомендаций по увеличению или уменьшению доз, поэтому большинству беременных препараты вводятся в обычных терапевтических дозах.

Лекарственные средства могут попадать в организм плода через плаценту (трансплацентарный путь) и амниотическую жидкость (околоплодные воды), которую он активно поглощает через свои трахеобронхиальное дерево и легкие, а также через желудочно-кишечный тракт. Для большинства фармакологических препаратов их накопление в амниотической жидкости невелико, однако некоторые создают значительные концентрации, например антибиотики ампициллин и оксациллин. Это их свойство используют при лечении внутриутробных инфекций плода.

Особенности обмена веществ у плода

Важную роль в процессах метаболизма (биохимического превращения) лекарств играет функция печени, которая у плода является незрелой как в функциональном, так и в морфологическом отношении. Функциональное созревание печени у плода и появление в ней ферментов, метаболизирующих лекарства, происходит параллельно с гистологическим (тканевым) созреванием до момента его рождения. Однако полноценный метаболизм возможен только в процессе послеродового развития. Недостаточная инактивация лекарственных средств печенью плода приводит к тому, что ряд лекарств (барбитураты, наркотические анальгетики, антикоагулянты непрямого действия и многие другие) оказывает на плод более выраженное токсическое действие, чем на материнский организм.

Из окружающей среды токсические элементы и их соединения мигрируют в различные экосистемы и по пищевым цепям, достигая больших концентраций в растениях и организмах животных разного уровня питания, попадают с пищей в организм человека.

Проникновение вредных веществ в тело человека может осуществляться непосредственно из воды и воздуха.

Большую роль в возникновении ВПР играют так называемые тератогенные факторы. Тератология - наука, изучающая причины возникновения, развития и профилактику врожденных пороков развития. Под термином «врожденные пороки» следует понимать стойкие морфологические изменения органа или всего организма, выходящие за пределы вариаций их строений. ВПР возникают внутриутробно в результате нарушения процессов развития зародыша или (много реже) после рождения ребенка, как следствие нарушения дальнейшего формирования органов.

Факторы окружающей среды, оказывающие повреждающее действие на эмбрион, называются эмбриотоксическими.

Тератогенные факторы в эмбриологии.

1. Физические факторы.

а) радиационное воздействие. Специфического комплекса пороков ионизирующее излучение не дает, однако, наиболее часто в таких случаях наблюдаются пороки нервной системы и черепа.

б) механическое воздействие. Возможно неправильное формирование органов плода (встречаются врожденные ампутации пальцев или стоп, сращивание отдельных органов и т.д.). В отдельных случаях может наблюдаться смерть плода.

2. Химические факторы.

Данные литературы о значении того или иного химического фактора в происхождении ВП исключительно противоречивы, а иногда и явно ошибочны.

Причины таких ошибок связаны главным образом с ретроспективным характером исследования, отсутствием адекватного контроля и большой возможностью сочетания рождения ребенка с ВП и воздействием на беременную женщину различных химических веществ. Все исследователи солидарны в том, что новые химические вещества, включая и медикаменты, прошедшие испытания на животных, до клинической апробации на тератогенность беременным женщинам лучше не назначать.

Но если применение лекарственных препаратов необходимо, то следует учитывать химическое строение вещества, его способность преодолевать плацентарный барьер, суммарную и одноразовую дозу введенного в организм беременной вещества, скорость распространения вещества.

Большое значение имеет доза вещества. Важно и то, как вводится медикамент: дробными дозами и неоднократно или за короткий отрезок времени получена «ударная» доза препарата. Дело в том, что некоторые препараты при хроническом применении стимулируют выработку метаболических ферментов, в результате чего эти препараты быстро выводятся из организма и не достигают концентрации, при которой возможен тератогенный эффект. Для некоторых гормонов известна обратная зависимость: длительное применение малых доз дает больший тератогенный эффект, чем однократная суммарная доза.

Тератогенное действие лекарственных веществ.

Из группы транквилизаторов тератогенная активность на эмбрионы человека доказана лишь для талидомида и диазепама. Талидомид – малотоксичный для взрослого организма препарат, введенный в организм беременной женщины приводит к нарушениям в строении верхних и нижних конечностей плода, к аномалиям наружного уха и глаз. Нарушения при этом внутренних органов редки, чаще других наблюдаются пороки желудочно-кишечного тракта, сердца и почек.

Диазепам значительно увеличивает частоту рождения детей с расщелиной губы и неба.

К тератогенам следует отнести и некоторые противосудорожные препараты, приводящие в организме к дефициту фолиевой кислоты, которая принимает активное участие в синтезе нуклеиновых кислот и нуклеотидов.

В случае приема варфарина у детей наблюдались нарушения строения носа, изменения в строении зрительных нервов, задержка развития.

Химические вещества, применяемые в быту и промышленности. Наибольший интерес исследователей привлекал алкоголь.

На значение хронического алкоголизма матери в происхождении врожденных пороков указывалось давно. Еще в 1959 г. Л.А. Богданович писал о том, что у женщин, которые хронически употребляют спиртные напитки, дети в 34,5 % случаев рождаются недоношенными, в 19 % - физически ослабленными и 3% случаев наблюдаются ВП развития. В таких случаях дети рождаются с дефицитом роста, массы тела, общей задержкой физического и психического развития. Наблюдалась частая поражаемость центральной нервной системы. Нередки пороки сердца и почек.

Причинно-следственная связь курения с врожденными пороками не установлена, однако известно, что масса тела новорожденных у курящих матерей ниже, чем у некурящих, чаще разрывы плодных оболочек и преждевременная отслойка плаценты. Это все объясняют прямым воздействием никотина на кровеносные сосуды матери и изменением состава крови матери.

Широко применяемые в промышленности и сельском хозяйстве бензин, бензол, фенолы, окись азота, многие ядохимикаты, а также свинец и пары ртути обладают эмбриотоксическими свойствами. Воздействие их может вызвать смерть плода или рождение ослабленного ребенка.

Наркотики. Вещества разных химических групп оказывают неодинаковое действие на организм матери, а как следствие и на плод. Опиаты (морфин, запрещенный к применению, героин) влияют мозаично (одни центры активизируют, другие тормозят). Кокаин, препараты конопли вызывают галлюцинации. При введении морфина и его аналогов сильно угнетается дыхательный центр, нередки смерти от остановки дыхания.

К факторам, способным оказывать вредное влияние на плод, относятся следующие:

Гипоксия;

Перегревание;

Переохлаждение;

Ионизирующие излучения;

Органические и неорганические тератогены;

Инфекционные факторы;

Лекарственные вещества.

Обращаясь к истории, следует вспомнить о некоторых результатах исследований вредного влияния факторов внешней среды на эмбрион и плод. Например, Greg еще в 1941 г. показал, что заболевание матери краснухой - тератогенный фактор для плода. В конце 1950-х годов в Японии возникла болезнь Минамата (отравление ртутью). За последние 30-40 лет мы узнали: применение во время беременности диэтилстильбэстрола (синтетический эстроген, применялся в I триместре беременности для лечения угрозы прерывания) может быть причиной развития плоскоклеточного рака шейки матки и влагалища в 17-18 лет у девочек.

Проведенные за минувшие десятилетия эпидемиологические исследования выявили ряд лекарственных препаратов, обладающих очевидным тератогенным свойством.

Самым известным примером эпидемической вспышки пороков развития, обусловленной действием тератогенного лекарственного препарата, является случай с использованием талидомида (1961-1962).

Введение антифолиевого вещества аминоптерина (раньше специально использовался в качестве средства, вызывающего аборт) приводит к появлению у плода характерного синдрома пороков развития, прерыванию беременности.

Пороки развития возникали после назначения андрогенов, эстрогенов и прогестинов, оказывающих сильное воздействие на половую дифференцировку.

Сообщалось о довольно большом числе новорожденных, страдающих гипоплазией носового хряща и зернистостью костей, вызванными применением непрямого антикоагулянта варфарина. Наблюдались случаи пороков развития после использования препаратов, предназначенных для лечения заболеваний щитовидной железы. Кроме того, данные препараты порой становились причиной зоба с гипоили гипертиреозом у ребенка.

Противозачаточные гормональные средства способны обусловливать тератогенез с образованием пороков сердца и конечностей. Однако это относится к старым гормональным контрацептивам, тогда как в современных препаратах доза гормонов меньше, и прерывать беременность после их случайного приема нет необходимости.

Были сообщения о случаях развития глухоты у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию стрептомицина или хинина. Глюкокортикоиды нередко способствуют расщеплению верхнего неба и губы (1:1000).

Тетрациклины, введенные матери приблизительно в 8-9 нед беременности, откладываются в костях плода и угнетают рост костей у плода и новорожденного, могут также вызывать изменение цвета зубов и развитие врожденной катаракты.

Назначение салицилатов связывали с самопроизвольным абортом, недоношенностью и геморрагической пневмонией у плода, а при использовании на поздних сроках - с закрытием боталлова протока.

В последние 20 лет стало очевидно: повреждающее действие лекарственных препаратов на плод часто выражается не в возникновении анатомических дефектов. Так, применение андрогенов, эстрогенов и прогестинов иной раз приводило к субанатомическим нарушениям сексуального поведения у мужчин и женщин.

Следует отметить: до сих пор неизвестны причины 80% всех пороков развития;только 10-15% их объясняются влиянием генетических и хромосомных факторов. По приблизительной оценке, только 1-5% врожденных дефектов возникают из-за лекарственных препаратов, остальные - из-за чего-либо другого.

Действие того или иного фактора определяется тем, на какой стадии внутриутробного развития он оказывает свое влияние, и в меньшей степени - характером самого фактора.

Период внутриутробного развития человека можно разделить на стадии, отраженные на рис. 118.

Рис. 118. Стадии внутриутробного развития

Стадия предимплантационного развития начинается с момента оплодотворения яйцеклетки и продолжается до внедрения бластоцисты в децидуальную оболочку на 7-8-й день после оплодотворения. Данный период характеризуется отсутствием морфологической связи между эмбрионом и органами репродуктивной системы женщины, однако это не исключает тесной функциональной связи. Существует представление об относительной устойчивости зародыша на стадии предимплантационного развития к действию повреждающих факторов внешней среды. В связи с выраженной способностью морулы и бластоцисты к полипотентности и регенерации различные патогенные факторы (гипоксия, ионизирующая радиация, химические агенты и др.) или не вызывают гибели зародыша и не нарушают последующее развитие плода, или приводят к его гибели (эмбриотоксический эффект). Такая закономерность известна под названием «все или ничего». Однако иногда повреждения, нанесенные зародышу в предимплантационный период, проявляются позже, во время имплантации и последующих стадий внутриутробного развития.

После имплантации начинаются органогенез и плацентация, которые в основном завершаются к 3-4 мес внутриутробной жизни. В этом периоде наиболее чувствительная фаза развития - первые 3-6 нед онтогенеза. В результате патогенного действия факторов внешней среды у эмбриона и плода в первую очередь поражаются те органы и системы, которые закладываются в данный момент.

После завершения процессов органогенеза и плацентации начинается плодный, или фетальный, период развития, который у человека продолжается до 40 нед беременности. На данной стадии эмбриотоксического и тератогенного действия практически не наблюдается, возможны лишь аномалии развития половых органов у плодов женского пола, возникающие под влиянием лекарственных препаратов андрогенного действия (ложный мужской гермафродитизм). Это связано с относительно поздним завершением формирования наружных половых органов плода человека (12-14 нед внутриутробного развития).

Многочисленные повреждающие факторы внешней среды могут проявить свой патогенный эффект путем проникновения через плаценту или в результате изменения ее нормальной проницаемости. Плацента человека относится к гемохориальному типу, что обеспечивает создание самого тесного контакта между кровью матери и плода. Под понятием «плацентарный барьер» имеют в виду расстояние между внутренней поверхностью капилляра плода и наружной поверхностью цитоплазматической мембраны синцития ворсин. Морфологическим субстратом плацентарного барьера является эпителиальный покров ворсин и эндотелий плодовых капилляров. Плацентарный барьер не пропускает в кровоток плода многие вещества. Контакт осуществляется на большой площади обменной поверхности плаценты - 12-14 м 2 .

Обладая ограниченной проницаемостью, плацента способна защищать организм плода от неблагоприятного действия многих токсических продуктов, попавших в организм матери.

Факторы окружающей среды, оказывающие повреждающее действие на эмбрион, называются эмбриотоксическими.

Тератогенез

Название «тератология» происходит от греческого слова «teras» (в переводе - «чудовище»). Термин «тератогенез» буквально означает производство уродов и уродливых организмов. В последние годы этот термин стал включать в себя понятие о функциональных аномалиях у новорожденного (в том числе о внутриутробной задержке развития и последующих поведенческих нарушениях). О тератогенезе почти ничего не было известно до 1950 г., а происхождение большинства врожденных дефектов считалось генетическим.

Классификации ВПР

Типы ВПР

Мальформация - морфологический дефект в результате внутреннего нарушения процесса развития вследствие генетических факторов.

Дизрупция - морфологический дефект в результате внешнего препятствия или какого-либо воздействия на изначально нормальный процесс развития вследствие тератогенных факторов.

Деформация - нарушение формы, вида или положения части тела, обусловленное механическими воздействиями.

Дисплазия - нарушение организации клеток в ткани вследствие дисгистогенеза.

По тяжести проявления и прогнозу для жизнеспособности:

Летальные пороки развития (0,6%), приводящие к смерти ребенка (до 80% детей умирают в возрасте до 1 года жизни);

ВПР средней степени тяжести, требующие оперативного вмешательства (2-2,5%);

Малые аномалии развития (до 3,5%), не требующие оперативного лечения и не ограничивающие жизненных функций ребенка.

В зависимости от срока действия вредных факторов:

Гаметопатии (мутации в половых клетках родителей и ненаследственные изменения в яйцеклетках и сперматозоидах), реализующиеся в виде наследственных заболеваний и синдромов;

Бластопатии (при поражении бластоцисты - зародыша первых 15 дней после оплодотворения), реализующиеся в виде двойниковых пороков, циклопии и др.;

Эмбриопатии (возникающие в период от 16-го дня до конца 8-й недели беременности и обусловленные тератогенными воздействиями различных физических, химических, биологических факторов), представляющие собой почти все изолированные и множественные ВПР;

Фетопатии (обусловленные повреждением плода в период от 9-й недели до окончания беременности), представленные редкими пороками дистопий и гипоплазий органов.

По анатомо-физиологическому принципу деления тела человека на системы органов.

1. Пороки ЦНС и органов чувств.

2. Пороки лица и шеи.

3. Пороки сердечно-сосудистой системы.

4. Пороки дыхательной системы.

5. Пороки органов пищеварения.

6. Пороки костно-мышечной системы.

7. Пороки мочевыделительной системы.

8. Пороки половых органов.

9. Пороки эндокринных желез.

10. Пороки кожи и ее придатков.

11. Пороки последа.

12. Прочие пороки.

Патогенез ВПР в настоящее время достаточно хорошо изучен. Нарушение развития зародыша на доимплантационной стадии при обратимых повреждениях клеток характеризуется их восстановлением, при необратимых приводит к гибели плода. На более поздних стадиях развития заместительные механизмы репарации поврежденных клеток не действуют, любое нарушение может привести к формированию пороков. Эмбриональный период характеризуется возникновением тканей из клеток эмбрионального зачатка и развитием органов и систем организма, взаимодействием генома зародыша и организма матери, ее гормональной и иммунной систем, связан с процессами размножения, миграции, дифференцировки клеток и формообразованием органов и тканей. Механизмы генетического контроля на поздних стадиях эмбриогенеза могут быть нарушены под воздействием различных внешних факторов, определяемых как тератогены.

Основные клеточные механизмы тератогенеза - изменения размножения (гипоплазия, аплазия органа), миграции (гетеротопии) и диффе-

ренцировки клеток (агенезии органов или систем). К основным механизмам тератогенеза на тканевом уровне относится гибель клеточных масс, замедление распада и рассасывания клеток, нарушение процессов склеивания клеток, что соответственно приводит к таким порокам, как атрезии естественных отверстий, свищи и дефекты в тканях.

Важную роль в определении причин развития ВПР сыграли патогенетические учения о критических и о тератогенных терминационных периодах.

Критические периоды в эмбриогенезе совпадают с периодами наиболее интенсивного формирования органов и характеризуются повышенной чувствительностью зародыша к повреждающему действию факторов внешней среды. Первый критический период у человека приходится на конец 1-й - начало 2-й недели беременности, когда повреждающий фактор чаще приводит к гибели зародыша. Второй критический период начинается с 3-й недели беременности, когда аналогичный фактор индуцирует порок развития.

Продолжение табл. 39

Эмбриональный период
Органогенез
Формирование головного и спинного мозга
Закладка сердца, почек и конечностей
Быстрое развитие мозга, глаз, сердца и
конечностей
Начало развития кишечника и легких Появление пальцев Развитие ушей, почек, печени и мышц
Смыкание неба, формирование суставов
Половая дифференцировка
Развитие плода (фетальный период)
Ощутимые движения век
Открытие век
Нарастание массы и длины тела

Взаимосвязь сроков беременности и пороков развития плода отражена в табл. 40.

Таблица 40

Взаимосвязь сроков беременности с возникновением пороков развития плода

Генетические нарушения

Большинство аномалий у плода - результат неправильного развития оплодотворенного яйца. Такое развитие может начаться в любое время после зачатия. Показано, что чем раньше происходит самопроизвольный аборт, тем выше доля аномальных оплодотворенных яйцеклеток. Более 70% самопроизвольных абортов в I триместре обусловлены генетическими и хромосомными нарушениями. Фолиевая кислота защищает оплодотворенную яйцеклетку (содействует ее репарации), поэтому ее применение рекомендуется у всех беременных группы риска пороков развития.

Электромагнитное излучение и механическая энергия

Ионизирующие излучения

Минимальная интенсивность ионизирующего излучения, необходимая для оказания эмбриотоксического действия или для замедления роста плода, по меньшей мере в 10 раз больше, чем уровень фоновой радиации. Рентгеновское облучение женщин репродуктивного возраста должно быть сведено к минимуму. При дозах облучения > 50 рад возникают крупные пороки и значительное замедление роста плода, однако даже при дозе в несколько рад риск развития лейкоза у новорожденных намного возрастает. Очень высок риск при использовании гамма-излучающих радиоизотопов, таких как I 125 и Тс 99 .

Хроническое воздействие микроволновым облучением (т.е. радиолокационными волнами) связывают с увеличением частоты развития синдрома Дауна. Ультразвук с частотой 1-3 МГц и интенсивностью, превышающей 5 Вт/см 2 , приводил к увеличению показателя смертности эмбрионов и частоты пороков развития у экспериментальных животных. Интенсивность УЗ, используемого для диагностических целей, находится в диапазоне нескольких мВт/см 2 , поэтому особого вреда не наносит, однако сообщалось о снижении слуха у детей при частых УЗИ; у врачей, занимающихся ультразвуковой диагностикой, постепенно развивается вибрационная болезнь.

Гипер- и гипотермия

Гипер- и гипотермия приводят к увеличению частоты возникновения крупных пороков развития. Гипертермия наблюдается при лихорадочных состояниях с высокой температурой у матери при беременности и посещениях ею сауны в этот период.

Инфекции (вирусные и бактериальные)

Основной причиной возможных нарушений развития плода являются вирусные инфекции. Десятки различных вирусов могут вызывать увеличение показателя гибели плодов и частоты возникновения крупных пороков развития. Эмбриотоксические или фетолитические дефекты вызываются или непосредственно трансплацентарной инфекцией (заражение вирусом плода), или опосредованно - вследствие лихорадочного состояния матери. Наиболее патогенен вирус краснухи, особенно в первые 90 дней беременности, - он вызывает врожденные пороки сердца, глухоту и катаракту. Цитомегаловирусная инфекция (передается половым путем или со слюной) может привести к микроцефалии и СЗРП. Вирус Коксаки (энтеровирус) связан со значительным увеличением частоты возникновения расщелин губы и лица, стеноза привратника и других аномалий пищеварительного тракта и врожденных пороков сердца. Вирус герпеса II типа (урогенитальный) может приводить к микроцефалии и заболеванию после рождения вирусной (герпетической) пневмонией. Существует взаимосвязь между вирусом коровьей оспы и дефектами конечностей и ЦНС; вирусом эпидемического паротита и пороком сердца; вирусом гриппа и увеличением общей частоты пороков развития в популяции.

Бактериальные инфекции тоже могут сопровождаться лихорадочным состоянием и высокой температурой, а также инфицированием самого плода, особенно если сочетаются с недоношенностью и преждевременным разрывом плодных оболочек. Во время беременности нельзя применять вакцины, содержащие живые микроорганизмы, поскольку у беременных женщин ослаблен иммунитет. Не существует эффективных методов лечения цитомегаловирусной и герпесвирусной инфекции; вакцин против эпидемического паротита также следует избегать. При заболевании беременной гепатитом вводят человеческий противогепатитный иммуноглобулин; контакт с больным гепатитом не является показанием для вакцинации. При контакте беременной с больным оспой применяется противооспенный гамма-глобулин. В очагах полиомиелита можно проводить вакцинацию беременных женщин той же вакциной, которая применяется у детей. В целом рекомендуются только вакцины, содержащие убитые вирусы.

Онкогены

К онкогенам относятся вещества, способные реагировать с ДНК и видоизменять ее. Доказана трансплацентарная токсичность полициклических ароматических углеводородов, бенз-а-пирена, метилхолантрена, различных триацинов, нитрозомочевины и вторичных аминов. Действие этих факторов как эмбриотоксическое, так и тератогенное.

Неорганические тератогены

Повышение концентрации этих веществ в организме происходит при горнорудных работах, металлургических и металлообрабатывающих процессах. Основным неорганическим тератогеном является свинец, он вызывает расстройства функции ЦНС, приводит к развитию умственной отсталости, церебральных параличей, микроцефалии. Воздействие ртути вызывает расстройства двигательной активности и умственного развития у детей. Кадмий, мышьяк, хроматы снижают умственную активность. Наблюдались гистологические изменения и пятнистость эмали на молочных зубах детей, матери которых употребляли родниковую воду с концентрацией фтора в 20 раз выше нормы.

Другие вредные факторы окружающей среды

Недостаточность питания (группы риска - лица с низким социально-экономическим уровнем; рекомендуется назначение витаминов, фолиевой кислоты).

Недоброкачественные продукты (проросший картофель). Загрязненная питьевая вода.

Физические агенты, используемые в медицине, и др. Лекарственные препараты

А - отсутствие риска - 0,7% препаратов.

B («best» - лучшие) - нет доказательств риска - 19%.

C («caution» - осторожность) - риск не исключен - 66%.

D («dangerous» - опасные) - риск доказан - 7%.

Х - противопоказаны при беременности - 7%.

Оценивать потенциальную пользу и потенциальный вред.

Избегать применения лекарственных средств в I триместре.

Не назначать комбинаций лекарственных средств.

Использовать минимальную эффективную дозу на протяжении минимального времени.

Отдавать предпочтение местным лекарственным формам.

Консультировать беременную по поводу приема любых препаратов, включая анальгетики, витамины, БАДы, растительные препараты и другие средства, применяемые для самолечения.

Контролировать прием всех лекарственных средств беременной.

Контролировать в период лекарственной терапии состояние матери и плода.

Многие лекарственные препараты вызывают привыкание (синдром отмены у новорожденного).

Алкоголь и курение

Алкоголь при беременности в умеренных количествах (менее 30 мл этилового спирта в день) не оказывает вредного влияния на плод. При употреблении беременными этилового спирта в количестве 30-60 мл в день приблизительно у 10% детей происходит задержка внутриутробного роста и наблюдается небольшое число врожденных аномалий. При ежедневном употреблении женщиной >60 мл этилового спирта ее относят к категории алкоголичек, аномалии у плода выражаются главным образом в снижении массы тела при рождении и постнатальной задержке

физического и умственного развития. Причина формирования алкогольного синдрома у плода может быть связана с образованием ацетальдегида в процессе метаболизма, с дефицитом витаминов группы В, недостаточностью питания и общей предрасположенностью к инфекционным заболеваниям.

Курение во время беременности может сопровождаться увеличением частоты самопроизвольных абортов и дефектов нервной трубки. По мере увеличения срока беременности у курящих женщин происходит снижение перфузии плаценты, что приводит к гистологическим изменениям, старению плаценты, СЗРП. Возрастает частота отслойки плаценты, преждевременных родов, гестозов.

Анестезирующие средства

Местная анестезия не создает проблем для плода. При общем обезболивании вредное воздействие на плод может наблюдаться только в том случае, если допущено развитие гипоксии, приводящей к нарушению перфузии в плаценте.

Антимикробные средства

Пенициллины, цефалоспорины, макролиды неопасны для плода.

Аминогликозиды (гента-, мономицин) лучше исключить, они оказывают отонефротоксическое действие.

Стрептомицин назначают при туберкулезе у беременных в том случае, если риск его негативного влияния меньше, чем от основного заболевания.

Тетрациклины противопоказаны абсолютно - приводят к нарушению развития костей, зубов.

Сульфаниламиды не следует использовать, они нарушают связывание билирубина у новорожденного и приводят к развитию ядерной желтухи (необратимое изменение функции головного мозга).

Производные налидиксовой кислоты при беременности не следует назначать, они вызывают гидроцефалию.

Левомицетин, примененный перед родами, вызывает развитие «серого синдрома» плода, но в течение беременности менее опасен для плода.

Метронидазол (флагил, трихопол) - возможно его применение со II триместра, в I триместре препарат лучше не назначать.

Противогрибковые препараты не всасываются в пищеварительном тракте, поэтому безопасны.

Антитиреоидные препараты (мерказолил) в крови плода снижают концентрацию тиреоидных гормонов.

Тироксин не проникает через плацентарный барьер, рилизинг-факторы проникают и приводят к развитию зоба.

Антиэстрогены (кломифен, клостильбегит) могут способствовать многоплодной беременности.

Гипотензивные препараты все оказывают побочное действие. Лучший препарат - гидралазин (периферический вазодилататор).

Допегит при гипертонической болезни может приводить к гемолитической анемии, вызывать кишечную мекониальную непроходимость.

β -адреноблокаторы в больших дозах увеличивают тонус матки, способствуют внутриутробной задержке роста плода.

Ганглиоблокаторы вызывают паралитическую кишечную непроходимость у новорожденного.

Препараты раувольфии обусловливают заложенность носа, угнетение дыхательной функции.

Нитраты (нанипрусс, перлинганит) используют для управляемой нормотонии в родах. Препараты метаболизируются в цианиды, отравляющие новорожденного (при длительном применении).

Ингибиторы простагландинсинтетазы (салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства) угнетают синтез простагландинов, способствуют снятию угрозы прерывания беременности. Большие дозы на ранних сроках нарушают свертывающую систему крови, вызывают расстройство дыхательной функции, закрытие боталлова протока, гибель плода в матке.

Транквилизаторы - убедительных данных об их вреде при применении в разумных дозах нет. Но назначать транквилизаторы следует только по строгим показаниям, ибо эти препараты вызывают привыкание (синдром отмены).

Примечание: + - препарат выбора; (+) - можно назначать; (-) - лучше не назначать; - - противопоказан.

Факторы риска развития ВПР

Непланируемая беременность.

Поздний материнский возраст.

Недостаточный пренатальный контроль.

Вирусные инфекции.

Прием лекарств с тератогенным воздействием.

Алкоголь.

Курение.

Наркотики.

Недостаточное питание.

Профессиональные вредности.

Бедное здравоохранение многих стран.

Показания к периконцепционной профилактике ВПР

Генетик (1-я встреча до наступления беременности)
Анамнез, родословная, осмотр, цитогенетические и другие генетические исследования по показаниям, прогноз потомства, рекомендации по планированию беременности и профилактике ВПР у плода
Гинеколог	Уролог/андролог	Другие специалисты
Анамнез, гинекологический статус, исследование микробной флоры влагалища, гормональные и другие исследования, базальная температура, планирование беременности	Спермограмма, лечение острых и хронических заболеваний	Соматический статус, санация очагов хронических инфекций, обследование на ЗППП, хронические вирусные инфекции, токсоплазмоз и др., антитела к вирусу краснухи для решения вопроса о необходимости иммунизации
Генетик (2-я и 3-я встреча в период I и II триместра беременности)
Периконцепционное лечение женщин: мультивитамины с высоким содержанием фолиевой кислоты (0,8 мг) и диета в течение 2-3 мес до зачатия и 2-3 мес после наступления беременности Пренатальная диагностика ВПР и хромосомной патологии у плода: ультразвуковое обследование в рекомендуемые сроки, скрининг материнских сывороточных маркеров (АФП, ХГ, неконъюгированный эстриол), инвазивные методы диагностики (по показаниям) Анализ результатов пренатального обследования плода и оценка индивидуального генетического риска на ВПР в период настоящей беременности
Генетик (4-я встреча)
Медико-генетическое консультирование, осмотр новорожденного (по показаниям)

Декалог заповедей для профилактики ВПР (генетик Эдуардо Кастильо, Бразилия)

Любая фертильная женщина может быть беременной.

Пытайся завершить комплектование своей семьи, пока ты молод.

Осуществляй пренатальный контроль в установленном порядке.

Сделай вакцинацию против краснухи до беременности.

Избегай медикаментов, за исключением строго необходимых.

Избегай алкогольных напитков.

Избегай курения и мест курения.

Ешь хорошо и разнообразно, предпочитая фрукты и овощи.

Спроси совета относительно риска для беременности на своей работе.

Если сомневаешься, проконсультируйся у своего врача или у врача специализированной службы.